יזרעאל הקדומה נבנתה על שלוחה סלעית של הרי הגלבוע וחלשה על עמק יזרעאל במקום הצר ביותר שבו. היישוב ניצב בין מגידו לבית שאן בצומת דרכים חשוב שבו נפגשה דרך הים, שקישרה בין מצרים למסופוטמיה, עם דרך האבות, שעלתה מיזרעאל לשומרון ולירושלים. נוסף למקומה האסטרטגי נהנתה יזרעאל גם מקרקעות פוריים וממעיין יציב הנובע למרגלותיה.
בתקופת המקרא הייתה יזרעאל אחת מערי ממלכת ישראל. עמרי, מלך ישראל, שמלך בשנים 871-878 לפנה"ס, אמנם בנה את בירתו בשומרון (סבסטיה), אבל גם יזרעאל מילאה תפקיד חשוב בחיי הממלכה. לאחאב, בנו של עמרי, היה היכל ביזרעאל: "...כרם היה לנבות היזרעאלי אשר ביזרעאל אצל היכל אחאב מלך שומרון" (מלכים א, כא, א).
יזרעאל הייתה נקודה אסטרטגית בעלת חשיבות מרכזית לצבא הישראלי, בעיקר בתקופות שבהן נאלץ להילחם בארמים או באשורים, שבאו ממזרח ואכן בראש תל יזרעאל התגלו שרידי מתחם מתקופת הברזל (התקופה הישראלית הקדומה). בחפירות שנערכו בשנים 1996-1990 בניהולם של הארכיאולוגים פרופ' דוד אוסישקין וג'ון ווּדְהֶד נחשף מתחם ריבועי גדול מתקופת הברזל II (כנראה מאה 9 לפנה"ס) ובפינותיו שני מגדלים. כנראה היו שני מגדלים נוספים בפינות האחרות של המתחם. עוד התגלו שער בן ארבעה או שישה תאים, חומת סוגרים וחפיר משלושה כיוונים.
ביזרעאל, על פי המסופר בתנ"ך, התחוללה מסכת האירועים שהובילה לקִצה של שושלת בית עמרי, כאשר יהוא מרד ביהורם בן אחאב, הרגו ונעשה מלך ישראל (מלכים א, כא; מלכים ב, ט-יא). עוד נשוב לעלילה הזאת.
מקומה האסטרטגי הועיד ליזרעאל תפקידים מרכזיים בהיסטוריה של הארץ. ליד יזרעאל התחולל הקרב האחרון של שאול עם הפלשתים; אבסביוס, בישוף קיסריה בתקופה הביזנטית (מאה 4 לספירה), תיאר את יזרעאל כמקום בעל ערך אסטרטגי רב; אבירי המסדר הטמפלרי בנו במקום כנסייה ומצודה בשם לה פטיט גרין (בלשונם, ג'נין הקטנה); ובשנת 1187 תקף צבאו של צלאח א-דין את הצלבנים שביזרעאל וטבח בהם ללא רחם.
בשנת 1260 נערך בין יזרעאל לעין חרוד אחד הקרבות המכריעים ביותר בהיסטוריה של הארץ, ובו עצרו הממלוכים בהנהגתו של בייברס את הצבא המונגולי. הקרב נודע בהיסטוריה בשם "קרב עין ג'אלות (עין גוליית, כיום מעיין חרוד), כנראה משום שקרב על שם דמותו של הענק הקדמון נשמע מסעיר יותר משמה של יזרעאל הנשכחת. גם במלחמת העצמאות נודע למקום, שבו שכן הכפר הערבי זרעין, ערך אסטרטגי רב.
על פי ממצא החרסים התקיים בתל יזרעאל (העליון) רצף יישובי מאז תקופת הברונזה הקדומה עד מלחמת העצמאות. מבנים קדומים, למעט המתחם מתקופת הברזל, לא נמצאו באתר (חומר החפירות פורסם רק בחלקו). תושבי המקום לדורותיהם, במיוחד בתקופה העות'מנית, ניצלו חומרי בנייה קדומים ופגעו בשכבות הארכיאולוגיות, דבר שמקשה מאוד על החוקרים. בתל עין יזרעאל (התחתון), לעומת זאת, המצב שונה, משום שלא נבנה שם יישוב בתקופה העות'מנית, והשטח לא שימש לחקלאות.